Nuevo enfoque para comprender la causa de las metástasis

Las metástasis, son responsable de la gran mayoría de las muertes por cáncer y, sin embargo, todavía hay mucho que los investigadores desconocen sobre cómo y cuándo sucede. 

El Instituto Tecnológico de Massachusetts, estudio un proceso llamado transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), que hace que las células epiteliales, que normalmente se mantienen juntas, pierdan su cohesión, lo que les permite moverse e incluso invadir el tejido cercano. Este programa EMT también opera durante el desarrollo embrionario. Las células cancerosas pueden cooptar este proceso y usarlo para viajar desde el sitio original del tumor a tejidos distantes en todo el cuerpo. Algunas de las células cancerosas que se diseminan pueden, en raras ocasiones, formar nuevos tumores en estos tejidos , mientras que la gran mayoría de estas células permanecen latentes después de ingresar a los tejidos distantes.

El EMT se imaginó originalmente como una especie de interruptor binario, en el que las células comienzan siendo epiteliales y se vuelven mesenquimales, muy parecido a un interruptor de luz que se apaga y se enciende. Sin embargo, los investigadores están aprendiendo que el EMT funciona más como un interruptor de atenuación que se puede cambiar a lo largo de un espectro de brillo. Las células que se someten a la EMT generalmente terminan en estados híbridos entre los extremos epitelial y mesenquimatoso. Estas células en el medio del espectro, que tienen algunas características de cada extremo, se denominan células "cuasi-mesenquimatosas", y resulta que ellas, en lugar de las células que se vuelven completamente mesenquimatosas, son las más capaces de hacer metástasis y formar nuevas. tumores en todo el cuerpo.

Los investigadores compararon las células epiteliales entre sí y encontraron que algunas eran más plásticas o propensas a la transición a lo largo del espectro EMT que otras. También utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR para detectar genes que podrían estar regulando la plasticidad de las células. 

La pantalla del gen CRISPR arrojó una serie de moléculas que parecían influir en la plasticidad epitelial-mesenquimatosa de las células. Dos grupos de estas moléculas tuvieron efectos especialmente fuertes: PRC2, un complejo que opera en los cromosomas para silenciar o inactivar genes, y KMT2D-COMPASS, un complejo que ayuda a activar genes. Ambos complejos ayudan a mantener las células en un estado epitelial estable. La pérdida de cualquiera de los complejos hace que las células sean más propensas a moverse a lo largo del espectro EMT.

Luego, los investigadores determinaron cómo la pérdida de cualquiera de los complejos habilita la EMT. PRC2 normalmente silencia varios genes clave relacionados con EMT. Cuando se pierde PRC2, esos genes se activan, lo que a su vez sensibiliza a la célula a una señal que puede desencadenar la EMT. La pérdida de KMT2D-COMPASS afecta qué tan bien PRC2 puede unir sus objetivos, lo que lleva a la misma sensibilidad de señal. A pesar de los mecanismos similares en juego, la pérdida de PRC2 versus KMT2D-COMPASS lleva a las células a la transición para terminar en diferentes estados EMT, un hallazgo emocionante para los investigadores. Las células sin KMT2D-COMPASS se volvieron completamente mesenquimales, mientras que las células sin PRC2 se volvieron híbridas o cuasi-mesenquimales. En consecuencia, las células sin PRC2 eran mucho más capaces de metástasis que las células sin KMT2D-COMPASS (o células en las que ambos complejos estaban activos) en modelos de ratón.pacientes con cáncer de mama , observaron el mismo patrón: las personas con genes defectuosos del componente PRC2 tuvieron peores resultados. Estos hallazgos proporcionan evidencia adicional de que las células en el medio del espectro EMT tienen más probabilidades de metastatizar.

Este trabajo respalda la comprensión de la EMT como un espectro en lugar de un simple interruptor, y muestra que diferentes reguladores de la EMT pueden programar celdas para hacer la transición a diferentes partes del espectro de la EMT. Además, el hallazgo de que la pérdida de PRC2 está relacionada con la metástasis tiene implicaciones para los medicamentos contra el cáncer actualmente en desarrollo que funcionan inactivando PRC2. Los beneficios de los medicamentos pueden superar los riesgos para los pacientes con ciertos tipos de cáncer para los que PRC2 es un objetivo eficaz. Sin embargo, Weinberg y Zhang advierten que los investigadores que lideran ensayos clínicos de medicamentos dirigidos a PRC2 deben tener cuidado al seleccionar pacientes y monitorear los resultados. En los tipos de células cancerosas que observaron los investigadores, incluso la inactivación temporal de PRC2, como la de un ensayo de terapia.

Si los investigadores pueden aprender qué hace que una célula se vuelva cuasi-mesenquimatosa, lo que representa un alto riesgo de metástasis, podrían usar esta información, para desarrollar estrategias para evitar que las células entren en este estado de alto riesgo.

Este trabajo,fue publicado en la revista  Nature Cell Biology.