Nuevos hallazgos dan pauta de como tratar la tuberculosis

Investigadores de la Universidad Rockefeller han descubierto otra mutación poco común que aumenta la probabilidad de que sus portadores contraigan tuberculosis, pero, curiosamente, no otras enfermedades infecciosas. Este hallazgo, puede cambiar radicalmente todo lo que se ha mantenido durante mucho tiempo sobre el sistema inmunológico.

Se conoce que la deficiencia adquirida de una citocina proinflamatoria llamada TNF está relacionada con un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis. El estudio actual, reveló una causa genética de la deficiencia de TNF, así como el mecanismo subyacente: la falta de TNF incapacita un proceso inmunológico específico en los pulmones, lo que conduce a una enfermedad grave, pero sorprendentemente dirigida.

Los hallazgos sugieren que el TNF, considerado durante mucho tiempo un galvanizador clave de la respuesta inmune, podría en realidad desempeñar un papel mucho más limitado, un descubrimiento con implicaciones clínicas de amplio alcance.

A lo largo de los años, se han identificado varias mutaciones genéticas raras que hacen que algunas personas sean vulnerables a la tuberculosis. Por ejemplo, las mutaciones en un gen llamado CYBB pueden desactivar un mecanismo inmunológico llamado estallido respiratorio, que produce sustancias químicas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS). A pesar de su nombre que suena a pulmón, el estallido respiratorio se produce en células inmunitarias de todo el cuerpo.

Las ROS ayudan a los glóbulos blancos que consumen patógenos, llamados fagocitos a destruir a los invasores que han devorado. Si no se producen ROS, esos patógenos pueden proliferar sin control, lo que conduce a complicaciones debilitantes. Como resultado, los portadores de esta mutación CYBB se vuelven vulnerables no solo a la tuberculosis, sino a una amplia variedad de enfermedades infecciosas.

Para el estudio actual, el equipo sospechó que un error innato de inmunidad similar podría estar detrás de las infecciones graves y recurrentes de tuberculosis que sufrieron dos personas en Colombia (una mujer de 28 años y su prima de 32) que habían sido hospitalizadas repetidamente por problemas pulmonares importantes. En cada ciclo, inicialmente respondieron bien a los antibióticos antituberculosos, pero al cabo de un año enfermaron nuevamente.

Sin embargo, lo más sorprendente es que sus registros de salud a largo plazo mostraron que sus sistemas inmunológicos funcionaban normalmente y que, por lo demás, estaban sanos.

Para descubrir por qué eran particularmente propensos a contraer tuberculosis, los investigadores realizaron una secuenciación del exoma completo en ambos, así como un análisis genético de sus respectivos padres y familiares.

Los dos eran los únicos miembros de su extensa familia con una mutación en el gen TNF, que codifica proteínas vinculadas a la regulación de una variedad de procesos biológicos. La producción aumentada de TNF (abreviatura de " factor de necrosis tumoral ") también se asocia con una variedad de afecciones, entre ellas el shock séptico, el cáncer, la artritis reumatoide y la caquexia, que provoca una peligrosa pérdida de peso.

La proteína es secretada en gran parte por un tipo de fagocito llamado macrófago, que depende de las moléculas ROS generadas por el estallido respiratorio para acabar con los patógenos que ha consumido. En estos dos pacientes, el gen TNF no funcionó, lo que impidió que se produjera el estallido respiratorio y, por lo tanto, la creación de moléculas ROS. Como resultado, los macrófagos alveolares de los pacientes, ubicados en los pulmones, estaban invadidos por Mtb.

El descubrimiento también resuelve un antiguo misterio sobre por qué los inhibidores del TNF, que se utilizan para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias, aumentan las probabilidades de contraer tuberculosis. Sin el TNF, una parte clave de la defensa contra esta enfermedad no funciona.

Los hallazgos podrían conducir a una reevaluación radical del papel del TNF en la función inmune y a nuevas posibilidades de tratamiento.

El estudio fue publicado recientemente en la revista Nature.