Un desarrollo cerebral irregular explicaría los diversos rasgos del autismo

El trastorno del espectro autista (TEA) afecta a cada persona de manera diferente. Los científicos han identificado más de mil genes asociados con el TEA, pero ningún gen por sí solo explica la mayoría de los casos. Esto ha planteado a los investigadores una pregunta recurrente: ¿Cómo es posible que cambios genéticos tan diversos den lugar a la misma afección y, sin embargo, afecten a cada persona de forma tan distinta?

Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto del Genoma A*STAR de Singapur (A*STAR GIS), en colaboración con el Instituto de Bioinformática A*STAR (A*STAR BII), ofrece una nueva perspectiva. El estudio sugiere que el trastorno del espectro autista (TEA) puede surgir no solo de los genes afectados, sino también de dónde y cómo se producen los cambios a medida que el cerebro se desarrolla.

Para investigar esta cuestión, los investigadores generaron organoides cerebrales a partir de células madre pluripotentes inducidas donadas por personas con y sin TEA. Estos modelos celulares tridimensionales recrean etapas clave del desarrollo cerebral fetal que no pueden estudiarse directamente en humanos. Posteriormente, combinaron el mapeo de la actividad génica de células individuales con análisis computacionales avanzados para identificar tipos celulares específicos, mapear su ubicación y rastrear cómo se ensamblan durante el desarrollo cerebral.

Mediante estos métodos, los investigadores observaron diferencias notables entre los organoides cerebrales de donantes con y sin TEA. Los organoides de donantes sin TEA formaron las capas ordenadas típicas de la corteza cerebral en desarrollo, la capa externa del cerebro. En los organoides de donantes con TEA, esta estructura en capas a menudo se fragmentaba en zonas diferenciadas, mientras que las áreas cercanas se desarrollaban con normalidad. Es importante destacar que la distribución y la extensión de estas zonas desorganizadas variaban entre los individuos. Estos hallazgos sugieren que el TEA no surge a través de un único proceso de desarrollo uniforme, sino mediante patrones espaciales distintos del desarrollo cerebral, lo que apunta a un nuevo modelo para la patogénesis del autismo.

Los investigadores atribuyeron estos cambios estructurales a las células gliales radiales, las células madre neurales que actúan como arquitectos y soporte del cerebro en desarrollo. Normalmente, estas células permanecen estrechamente conectadas mientras guían a las neuronas recién nacidas a sus posiciones correctas. En los organoides con TEA, estas conexiones se interrumpieron. Como resultado, el soporte se desorganizó y las neuronas no lograron organizarse en su estructura estratificada habitual. Estas anomalías persistieron en etapas posteriores del desarrollo, lo que sugiere que los cambios sutiles en la forma en que interactúan las células madre neurales al principio del desarrollo pueden tener consecuencias duraderas en la forma en que se ensambla la corteza cerebral.

Gran parte de la investigación sobre el TEA se ha centrado en definir los genes y las vías biológicas implicadas. Este estudio sugiere que conocer dónde y cómo se organizan estos cambios moleculares en el cerebro en desarrollo proporciona una perspectiva complementaria importante. «Al observar cómo se organizan las células cerebrales en tejidos, podemos comprender mejor por qué el autismo se manifiesta de forma tan diferente en cada persona», A largo plazo, este marco podría mejorar la clasificación del TEA y ayudar a identificar nuevas oportunidades de intervención.

Este estudio publicado en la revista Nature Communications, combinó la experiencia de A*STAR GIS en genómica espacial y biología de células madre con la de A*STAR BII en biología computacional. Estas fortalezas complementarias permitieron al equipo reconstruir el desarrollo cerebral temprano con resolución unicelular y revelar patrones biológicos que habrían permanecido ocultos con cualquier método por separado.