Las redes cerebelosas podrían regular comportamientos del autismo

Investigadores de la Universidad de Kanazawa han identificado un mecanismo previamente desconocido mediante el cual los cambios estructurales en el cerebelo influyen en el comportamiento social. 

En este estudio, los investigadores analizaron cómo los cambios en los circuitos neuronales del cerebelo pueden influir en el comportamiento social asociado al trastorno del espectro autista (TEA). El equipo analizó varios modelos de ratón con TEA que representan factores de riesgo tanto ambientales como genéticos: un modelo de exposición prenatal al ácido valproico (VPA) y ratones portadores de una mutación en el gen Chd8, asociado al riesgo de TEA. Los investigadores se centraron en identificar las alteraciones cerebrales comunes a estos distintos modelos.

El análisis reveló que las neuronas de los núcleos cerebelosos profundos, una importante región de salida del cerebelo, presentaban una marcada reducción de las redes perineuronales (PNN) en ambos modelos de TEA. Las PNN son estructuras especializadas de la matriz extracelular que envuelven las neuronas y se sabe que estabilizan la excitabilidad neuronal, regulan la señalización sináptica y favorecen la maduración de los circuitos neuronales.

Para examinar la relevancia funcional de esta observación, los investigadores degradaron selectivamente las PNN en los núcleos cerebelosos mediante un método enzimático. Los ratones con PNN alteradas mostraron claros deterioros en el comportamiento social, incluyendo una menor interacción social y una disminución del interés por ratones desconocidos. Estos resultados indican que la integridad de las estructuras PNN en los núcleos cerebelosos es esencial para un comportamiento social normal.

Experimentos posteriores demostraron que los estímulos sociales normalmente activan neuronas en los núcleos cerebelosos y que esta actividad se transmite a regiones cerebrales distantes, como el mesencéfalo y el tálamo. En contraste, los ratones con disrupción en las redes perineuronales mostraron escasa activación en estas neuronas, y la actividad neuronal en los circuitos conectados al cerebelo se redujo considerablemente. Este hallazgo sugiere que los cambios estructurales en el cerebelo pueden influir en las redes neuronales a gran escala implicadas en el comportamiento social.

El estudio también identificó una mayor expresión del factor de transcripción ARNT2 en neuronas que carecían de PNN. ARNT2 regula la actividad neuronal mediante el control transcripcional de la expresión génica. Los niveles elevados de ARNT2 parecieron inducir en las neuronas un estado de menor respuesta. Es importante destacar que la supresión de ARNT2 restauró tanto la actividad neuronal como el comportamiento social, lo que indica que ARNT2 actúa como un mediador molecular clave que vincula la alteración de las PNN con la disfunción del circuito neuronal.

En conjunto, estos hallazgos revelan un mecanismo previamente desconocido en el que la reducción de las PNN en los núcleos cerebelosos profundos altera la actividad neuronal e interrumpe circuitos cerebrales más amplios, lo que en última instancia conduce a cambios en el comportamiento social.

Las investigaciones previas sobre el TEA se han centrado a menudo en anomalías de la corteza cerebral o la función sináptica, mientras que el cerebelo se ha estudiado principalmente en relación con los síntomas motores. Este estudio destaca un factor previamente subestimado —las estructuras de la matriz extracelular en el cerebelo— como regulador fundamental de los circuitos neuronales subyacentes al comportamiento social.

Al demostrar que los cambios estructurales en el microambiente cerebeloso pueden influir en la actividad de los circuitos cerebrales, estos hallazgos ofrecen una nueva perspectiva sobre los mecanismos neuronales subyacentes al TEA. Los resultados también resaltan la importancia de los circuitos cerebelosos en la regulación del comportamiento social.

Futuras investigaciones analizarán si mecanismos similares operan en el cerebro humano y explorarán cómo la modulación de los circuitos cerebelosos puede influir en el comportamiento social. Comprender cómo interactúan las redes cerebelosas con circuitos cerebrales más amplios podría aportar nuevas perspectivas sobre la neurobiología del TEA.

Este trabajo publicado en la revista Translational Psychiatry .proporciona una base importante para futuros estudios destinados a esclarecer el papel de los circuitos cerebelosos en el comportamiento social y a avanzar en la comprensión científica de las afecciones del neurodesarrollo, como el TEA.