Cuando el nivel de colesterol en sangre es demasiado alto, puede desarrollarse hipercolesterolemia, lo que causa graves daños a las arterias y a la salud cardiovascular. Ahora, un estudio liderado por la Universidad de Barcelona y la Universidad de Oregón presenta una nueva herramienta terapéutica capaz de regular los niveles de colesterol en sangre, abriendo así nuevas perspectivas en la lucha contra la aterosclerosis causada por la acumulación de placas lipídicas en las paredes arteriales.
El equipo ha diseñado una estrategia para inhibir la expresión de PCSK9, una proteína que desempeña un papel decisivo en la modulación de los niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL). El nuevo método, basado en el uso de moléculas conocidas como horquillas de polipurina (PPRH), facilita la captación celular del colesterol y evita su acumulación en las arterias sin causar los efectos secundarios de las estatinas más comunes.
La PCSK9 (proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) es una enzima que ha surgido en la última década como diana terapéutica para reducir las enfermedades cardiovasculares y mejorar el metabolismo lipídico. Esta proteína se une selectiva y competitivamente al propio receptor celular. Por lo tanto, la PCSK9 reduce la cantidad de receptores LDL disponibles en las células, lo que aumenta el nivel de colesterol unido a LDL circulante en el plasma sanguíneo y, en última instancia, causa hipercolesterolemia. La nueva metodología se basa en la capacidad de las horquillas de polipurina (PPRH) para detener específicamente la transcripción genética al inhibir la expresión del gen PCSK9, aumentando así los niveles del receptor LDLR y promoviendo la captación de colesterol en las células. Como resultado, disminuyen los niveles de colesterol circulante y el riesgo de aterosclerosis.
Los PPRH son oligonucleótidos, moléculas simples de ADN monocatenario con alta afinidad por secuencias específicas de ADN y ARN. El estudio revela por primera vez cómo las horquillas de polipurina (HpE9 y HpE12) disminuyen el ARN y la proteína PCSK9 y aumentan los niveles de LDLR.
La nueva técnica terapéutica se ha validado in vivo en ratones transgénicos que expresan el gen PCSK9 humano. «Los resultados muestran que tanto HpE9 como HpE12 son altamente eficaces en células HepG2. HpE12 reduce los niveles de ARN de PCSK9 en un 74 % y los de proteína en un 87 %. En el caso de los ratones transgénicos , una sola inyección de HpE12 reduce los niveles plasmáticos de PCSK9 en un 50 % y los de colesterol en un 47 % al tercer día», afirma el profesor Noé.
Desde que se definió la PCSK9 como una diana importante en la terapia para reducir el colesterol plasmático, se han diseñado diversas estrategias terapéuticas para disminuir o bloquear su acción. Por ejemplo, el silenciamiento génico con ARNip, oligonucleótidos antisentido o la técnica CRISPR. En particular, destacan el inclisirán, un agente de ARNip contra la PCSK9, y los anticuerpos monoclonales como evolocumab y alirocumab.
Los PPRH, especialmente el HpE12, son oligonucleótidos terapéuticos con numerosas ventajas, como su bajo coste de síntesis, su estabilidad y su ausencia de inmunogenicidad. Además, este enfoque basado en PPRH contra PCSK9 no provocaría efectos secundarios como las miopatías asociadas al tratamiento con estatinas.
El trabajo, publicado en la revista Biochemical Pharmacology.
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