¿Cómo las mutaciones afectan el desarrollo neurológico del Autista?

Un estudio ha descubierto cómo mutaciones genéticas específicas en las proteínas α 2 δ-1 y α 2 δ-3 vinculadas a los trastornos del espectro autista (TEA) alteran la funcionalidad neuronal. Estas mutaciones reducen significativamente la expresión de las proteínas en la membrana y la orientación sináptica, pero no afectan a la actividad de los canales de calcio ni a la señalización transsináptica.

Realizada en la Universidad de Ciencias de la Salud Karl Landsteiner (KL Krems), dentro del enfoque de investigación Salud Mental y Neurociencia, la investigación proporciona una nueva perspectiva sobre cómo las alteraciones sutiles en la función de las proteínas pueden influir en la formación de sinapsis y las redes neuronales.

Una proporción significativa de los casos de TEA están relacionados con factores genéticos, y las mutaciones en los genes CACNA2D1 y CACNA2D3 (que codifican las proteínas α 2 δ-1 y α 2 δ-3) resultan ser actores críticos. Estas proteínas regulan los canales de calcio, la formación de sinapsis y la conectividad neuronal, pero su papel exacto en el TEA sigue siendo difícil de determinar.

Para superar esta brecha, la División de Fisiología de KL Krems se embarcó en un estudio exhaustivo para explorar los mecanismos patofisiológicos celulares de las mutaciones en estos genes. La investigación utilizó neuronas hipocampales cultivadas y métodos electrofisiológicos avanzados para evaluar cómo estas mutaciones afectan los procesos neuronales. Los resultados mostraron que tanto las mutaciones p.R351T como p.A275T llevaron a una reducción en la expresión de las proteínas α 2 δ en la membrana, particularmente en las dendritas y los axones, los sitios críticos de conectividad neuronal.

Curiosamente, también se descubrió que la mutación p.A275T en α 2 δ-3 altera la glicosilación de la proteína, un proceso fundamental para mantener la estabilidad y la función de la proteína. A pesar de estas alteraciones estructurales, la actividad del canal de calcio y la señalización sináptica no se vieron afectadas, lo que indica que es probable que el impacto de las mutaciones se produzca en la arquitectura de las sinapsis más que en sus propiedades de señalización.

El estudio confirmó que los niveles generales de proteínas α 2 δ se mantuvieron estables, lo que sugiere que las mutaciones influyen principalmente en sus funciones de localización estructural y superficial dentro de las neuronas. Estos hallazgos cambian el enfoque de las opiniones tradicionales sobre la disfunción del canal de calcio para explorar cómo la deslocalización de las proteínas podría afectar las redes neuronales.

Esta investigación añade una pieza fundamental al rompecabezas de las complejas bases genéticas del autismo, al revelar vías alternativas a través de las cuales las mutaciones genéticas afectan el desarrollo del cerebro , el estudio prepara el terreno para enfoques experimentales innovadores y ofrece además una nueva perspectiva sobre las opciones para nuevas opciones terapéuticas.

El estudio fue publicado en la revista Pharmaceuticals