Los coronavirus emiten enzimas para eludir la respuesta inmunitaria

De toda la familia de coronavirus hay siete que infectan a los humanos y cuatro causan el resfriado común. Ellos son: HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-HKU1 y HCoV-OC43. Sus primos más peligrosos son el SARS-CoV, el culpable de la epidemia de SARS de 2003; MERS-CoV, que surgió en Arabia Saudita en 2012 y, por supuesto, SARS-CoV-2, el virus subyacente a la pandemia de COVID-19. Todos están equipados con múltiples métodos para evadir el sistema inmunitario humano, y dos nuevos estudios han profundizado en cómo estos virus, aprovechan las enzimas altamente especializadas para mantener a raya a las fuerzas inmunitarias humanas.

Los estudios arrojan luz sobre las estrategias sigilosas que despliegan los coronavirus para antagonizar y desestabilizar las células humanas , pasos escritos en su código genético que, en última instancia, ayudan a estos virus a evadir el ataque del sistema inmunitario. Algunos miembros de la amplia familia de coronavirus son más expertos en estas estrategias que otros.De hecho, una de las constantes durante la pandemia de COVID ha sido el descubrimiento preocupante de un conjunto creciente de métodos moleculares que utiliza el SARS-CoV-2 para eludir el sistema inmunitario humano . 

Una nueva investigación del Laboratorio Estatal Clave de Oncogenómica Química en Guangdong y la Escuela de Graduados de Shenzhen de la Universidad de Pekín, también en Guangdong en China ha abierto una ventana a una estrategia de evasión en la que los coronavirus desestabilizan las células humanas y los daños aumentan al comparar las capacidades de evasión de los coronavirus más leves con el trío de coronavirus que se sabe que causan infecciones respiratorias graves, incluso letales.

Independientemente de si el coronavirus causa un resfriado común o infecciones graves, como COVID-19 o MERS, la mayoría prepara el escenario para la evasión inmunológica al dañar proteínas humanas críticas que provocan la respuesta inmunológica . Los coronavirus lanzan su ataque desplegando el mismo tipo de enzima que escinde proteínas.

El equipo de Guangdong se concentró en las enzimas virales conocidas como proteasas similares a la papaína, enzimas que escinden proteínas que evolucionaron para ayudar a los coronavirus a asegurar su supervivencia al dañar las proteínas de señalización críticas que regulan las células humanas. Una vez atacadas por estas enzimas, las células humanas se desestabilizan y pierden su capacidad para organizar las respuestas innatas del sistema inmunitario. Si bien estas enzimas se han dilucidado en el trío de coronavirus peligrosos, el rquipo ha identificado proteasas similares a proteínas (PLP) en HCoV-229E, HCoV-HKU1 y HCoV-OC43, tres coronavirus que causan el resfriado común.

Evidenciaron que los coronavirus usan sus PLP para dañar la proteína ubiquitina y una proteína similar a la ubiquitina llamada ISG15. Las células humanas utilizan ubiquitina e ISG15 como reguladores celulares. Al dañar estas proteínas reguladoras, la respuesta inmunitaria innata se ve afectada y los virus pueden proliferar libremente sin control. Se dice que las PLP tienen actividad desubiquitinante y deISGilante. La actividad de desubiquitinación y deISGilación en los coronavirus desempeña un papel importante en el antagonismo del sistema inmunitario del huésped y, además, puede promover la evasión inmunitaria por parte de los coronavirus.

El segundo equipo de científicos en un segundo estudio investigaron cómo el PLP (Plpro) del SARS-CoV-2 suprime la respuesta antiviral del interferón tipo 1 en las células humanas. El interferón es un jugador fundamental en la actividad del sistema inmunitario innato.

Apreciaron que, al infectar células renales embrionarias humanas, Plpro eliminaba cadenas de proteínas de ubiquitina (en otras palabras, PLpro desubiquitinaba esas proteínas) de un complejo multiproteico en células humanas llamado STING, que significa Stimulator of Interferon Genes. STING es un complejo de 379 aminoácidos y es un importante propagador de respuestas antivirales.

Descubrieron cómo el SARS-CoV-2 literalmente elimina el aguijón del complejo STING que es la primera línea de defensa antiviral en humanos, la vía de señalización del interferón tipo 1 es uno de los principales objetivos del antagonismo viral para facilitar la evasión inmune.

Ambos estudios descubrieron que tratar las células de las vías respiratorias de los pulmones humanos con un activador de STING y un compuesto que inhibe PLpro ralentizaba la replicación del SARS-CoV-2 en cultivo. Los investigadores también examinaron las PLP de los otros seis coronavirus que infectan a los humanos, así como varias variantes preocupantes del SARS-CoV-2. Descubrieron que las PLP de todos los coronavirus que infectan a los humanos se unieron a STING y suprimieron las respuestas de interferón.

Estos descubrimientos están conduciendo a nuevos conocimientos sobre la familia de coronavirus que infectan a humanos en su conjunto. SARS-CoV-2, SARS-CoV y MERS codifican solo un dominio PLP, a saber, PLpro. Por el contrario, el coronavirus leve NL63 contiene dos dominios PLP, PLP1 y PLP2, pero se ha informado que solo PLP2 tiene actividad desubiquitinante.

Tener estos nuevos descubrimientos a mano puede conducir eventualmente a mejores terapias antivirales para los coronavirus existentes e incluso a futuras amenazas de esta familia de patógenos.

Los dos estudios fueron publicados en la revista Science Signaling.