El TT-10 actúa a través de componentes de la vía de señalización Hippo-Yap para estimular la proliferación de las células del músculo cardíaco al ser administrado durante el ataque cardíaco logrando disminuciones en el tamaño del área muerta del músculo cardíaco, conocida como infarto, una semana después de la administración. Sin embargo, esas primeras mejoras fueron seguidas por un empeoramiento de la función cardíaca en momentos posteriores.
Para evitar esto el Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Alabama en Birmingham propuso que el TT-10 se cargara en nanopartículas hechas de poli-láctico-co -ácido-glicólico, o PLGA, que permitiría la liberación lenta de TT-10 lo que mejoró la potencia y durabilidad del tratamiento TT-10 para la reparación del músculo cardíaco en el modelo de ataque cardíaco de ratón.
La inyección de las nanopartículas TT-10 en el músculo cardíaco infartado mejoró la función cardíaca, medida por las fracciones de eyección y el acortamiento funcional significativamente mejorados, y disminuciones significativas en los diámetros telesistólico y diastólico final, en comparación con los grupos de ratones tratados con solución salina , nanopartículas vacías o solución TT-10 directa. Además, los corazones tratados con nanopartículas TT-10 tenían tamaños de infarto significativamente más bajos y proporciones más bajas de peso del corazón / peso corporal en comparación con los otros tres grupos, que todos tenían medidas similares. Todas estas medidas indicaron una función cardíaca mejorada para el grupo de nanopartículas TT-10.
Los investigadores también midieron los efectos de TT-10 en la biología de las células del músculo cardíaco , conocidas como cardiomiocitos, y en varios marcadores de reproducción celular, tanto en cultivo como en el modelo de ataque cardíaco de ratón .
Los cardiomiocitos cultivados también mostraron una muerte celular programada significativamente reducida, o apoptosis, y una proporción significativamente mayor de cardiomiocitos con el coactivador transcripcional Yap ubicado en los núcleos. Esa presencia de Yap en el núcleo, donde ayuda activamente a la expresión génica, es consistente con el papel de la señalización de Hippo-Yap en la regeneración cardíaca.
Los corazones tratados con nanopartículas TT-10 en el modelo de ataque cardíaco de ratón tenían dramáticamente más cardiomiocitos en la zona fronteriza que mostraban marcadores de proliferación celular, crecimiento en fase M y ubicación nuclear de Yap una semana después del infarto, en comparación con los otros tres grupos de tratamiento. La zona fronteriza es el área próxima al infarto. Además, el tratamiento con nanopartículas TT-10 pareció promover el crecimiento de los vasos sanguíneos, llamado angiogénesis.
Esto sugiere que las mejoras en la recuperación del miocardio observadas en ratones tratados con nanopartículas TT-10 parecen ser, al menos parcialmente, atribuibles a la activación de la señalización de Hippo-Yap y la proliferación de cardiomiocitos. Estos resultados sugieren que las nanopartículas de PLGA podrían usarse para mejorar la eficiencia de la administración del tratamiento para numerosos fármacos cardiovasculares aunque los animales de esta investigación fueron tratados con nanopartículas TT-10 mediante inyecciones intramiocárdicas directas durante la cirugía a tórax abierto, las nanopartículas de PLGA son totalmente compatibles con métodos de administración clínica menos invasivos, como el miocardio transtorácico ecoguiado o basado en catéteres. inyección.
Los resultados de este estudio fueron publicados en la revista JCI Insight.
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