El envejecimiento es el principal factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas, pero aún no comprendemos del todo cómo se desarrolla en el cerebro. Un equipo liderado por la Universidad Estatal de Arizona está ayudando a responder estas preguntas con un nuevo atlas de alta resolución del cerebro.
El artículo que aparece publicado en la revista Cell incluye 27 estudios de la Red de Atlas Celular de la Iniciativa BRAIN, una colaboración masiva de docenas de laboratorios y cientos de científicos que trabajan en nueve países y 50 instituciones para crear atlas de referencia estandarizados de células cerebrales para diferentes especies. Gran parte del programa se centra en los ganglios basales, estructuras cerebrales profundas e interconectadas que ayudan a controlar el movimiento, la formación de hábitos, la toma de decisiones y las emociones, y que tienen vínculos genéticos y moleculares con la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la adicción. En conjunto, estos estudios establecen el atlas celular multiespecie del cerebro más detallado y completo hasta la fecha: una extensa biblioteca de conjuntos de datos de cerebros humanos, de macacos, titíes y ratones que puede ayudar a los investigadores a conectar tipos celulares específicos con la función cerebral y las enfermedades.
Utilizando tecnologías avanzadas de perfilado molecular de células individuales que miden la expresión genética en células individuales, los equipos analizaron más de 29 millones de células de cerebros humanos, de macacos y de titíes. El equipo se centró en el análisis de 5,3 millones de células cerebrales individuales de 55 macacos rhesus, desde las primeras etapas de la vida hasta la vejez.
Para contribuir a la creación del atlas, el equipo analizó 11 regiones cerebrales distintas incluidas áreas cruciales para la memoria, la toma de decisiones y el control motor mediante la secuenciación de ARN de núcleo único. Este método de vanguardia permitió al equipo medir la actividad genética en células individuales, en lugar de promediar las señales en diferentes tejidos. Su conjunto de datos incluye 12 clases principales de células y 225 subtipos distintos, que abarcan desde neuronas hasta células gliales e inmunitarias. Es importante destacar que el estudio incluyó animales desde la infancia hasta la edad adulta avanzada, lo que permitió a los científicos observar cómo cambia el cerebro con el tiempo.
Uno de los hallazgos más importantes del estudio es que el envejecimiento no afecta a todas las células cerebrales de la misma manera. Si bien las neuronas las células responsables de la comunicación en el cerebro mantienen un número relativamente estable, muchas células no neuronales experimentan cambios significativos. Las células de soporte, como los astrocitos, la microglía y los oligodendrocitos, sufren cambios sustanciales en su abundancia y estado molecular con el tiempo. Identificaron un subconjunto de neuronas especialmente vulnerables. Por ejemplo, un subtipo de neurona excitatoria en la corteza disminuye drásticamente con la edad; neuronas que también se sabe que se agotan en la enfermedad de Alzheimer.
El estudio también revelo que el envejecimiento se manifiesta de manera diferente en las distintas regiones cerebrales. Las áreas implicadas en las funciones cognitivas superiores, como la corteza prefrontal, muestran cambios particularmente marcados en la actividad genética relacionados con la edad. Por el contrario, otras regiones, como partes del cerebelo, presentan patrones distintos de cambio celular.
Los resultados sugieren que el envejecimiento cerebral no es un proceso uniforme, sino más bien un mosaico de trayectorias específicas de cada región. Una cuestión clave en neurociencia es si el envejecimiento normal y las enfermedades neurodegenerativas comparten raíces biológicas comunes. Este estudio aporta pruebas convincentes de que sí las comparten.
Los investigadores descubrieron que muchos genes cuya expresión cambia con la edad también cambian en la enfermedad de Alzheimer, a menudo en la misma dirección. En algunos casos, más de la mitad de los cambios genéticos relacionados con la edad coincidían con los observados en la enfermedad de Alzheimer.
Las microglías, las células inmunitarias del cerebro, mostraron una superposición particularmente fuerte con los cambios relacionados con el Alzheimer, lo que subraya su papel potencial en la vinculación del envejecimiento y la enfermedad a través de su función en la inflamación.
El estudio también exploró las diferencias entre hombres y mujeres, descubriendo patrones específicos de cada sexo en la expresión genética que pueden ayudar a explicar las diferencias en el riesgo de padecer enfermedades. Si bien la composición general de las células cerebrales era similar entre ambos sexos, surgieron sutiles diferencias moleculares dentro de tipos celulares y regiones específicas, incluidas aquellas implicadas en enfermedades neurodegenerativas con sesgo de género como el Alzheimer y el Parkinson.
Este atlas es también el primer resultado importante del trabajo en curso de la Red de Atlas Celular de la Iniciativa BRAIN (BICAN), que trabaja para producir una lista completa de componentes un atlas de todos los tipos de células en todo el cerebro humano algo que está al alcance gracias a este primer hito importante. Más allá de sus hallazgos inmediatos, el conjunto de datos sobre el envejecimiento liderado por la ASU representa un recurso fundamental para investigadores de todo el mundo. Al ofrecer un mapa detallado de la actividad genética en el cerebro envejecido, abre nuevas vías para el estudio de diversos aspectos, desde la cognición hasta las enfermedades.
Al identificar qué células y vías se ven más afectadas por el envejecimiento, el estudio proporciona un recurso valioso para el desarrollo de terapias dirigidas. Por ejemplo, el estudio destaca poblaciones celulares específicas que muestran signos de senescencia celular, un estado relacionado con el envejecimiento que se ha convertido en un objetivo principal para los nuevos fármacos "senolíticos" diseñados para eliminar las células dañadas.
El objetivo principal es descubrir las profundas conexiones entre el envejecimiento, el medio ambiente y nuestros genes, desde el nivel molecular hasta el social. Los nuevos hallazgos se basan en estudios previos que demostraron que las adversidades en la infancia de los macacos no solo aceleran el envejecimiento, sino que también modifican la forma en que el cuerpo envejece. Más recientemente, el equipo descubrió cómo los perros grandes envejecen más rápido debido a la acción de genes relacionados con el crecimiento, que resultaron ser más activos en las razas caninas de mayor tamaño. El estudio formó parte del proyecto a gran escala sobre el envejecimiento canino, cuyo objetivo es comprender las diferencias en el envejecimiento, la esperanza de vida y los riesgos de enfermedades entre las distintas razas.
Esta investigación continuará con una extensión de cinco años del proyecto por parte de los Institutos Nacionales de Salud y seguirá explorando cómo y por qué los macacos envejecen de manera diferente, y cómo podemos aplicar ese conocimiento a las personas para promover un envejecimiento saludable y mejorar los resultados de salud a lo largo de la vida.
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