Una terapia prometedora para la enfermedad del hígado graso

La esteatosis hepática se desarrolla cuando se acumula un exceso de grasa en el hígado, lo que provoca inflamación, daño tisular y fibrosis: la formación de tejido cicatricial que, con el tiempo, puede causar cirrosis, insuficiencia hepática y la necesidad de un trasplante. Si bien los primeros medicamentos están disponibles desde hace poco, están indicados únicamente para pacientes con enfermedad avanzada y presentan efectos secundarios comunes.

Una nueva investigación del Colegio de Medicina Veterinaria y Ciencias Biomédicas (VMBS) de Texas A&M, publicada en JHEP Reports , ha identificado una diana terapéutica prometedora y ha desarrollado un compuesto experimental que reduce la acumulación de grasa, la inflamación, las lesiones hepáticas y las cicatrices en modelos preclínicos, sentando las bases para un posible nuevo tratamiento.

En lugar de centrarse en objetivos terapéuticos tradicionales, el equipo investigó la proteína MAP4K4 , implicada en varias vías biológicas importantes. Dado que esta proteína actúa como regulador central de múltiples procesos relacionados con enfermedades, los investigadores creían que su incremento podría tener efectos más amplios en la enfermedad hepática. 

En colaboración con investigadores de la Universidad de Oklahoma, el equipo probó un inhibidor experimental de molécula pequeña llamado GPPD. En lugar de disminuir la expresión de MAP 4 K 4 , el compuesto bloquea selectivamente su actividad, lo que podría preservar las funciones normales de la proteína y, al mismo tiempo, reducir su papel en la enfermedad.

Al inhibir la actividad de la proteína en lugar de eliminarla por completo, los investigadores esperan minimizar los efectos secundarios no deseados y, al mismo tiempo, ralentizar la progresión de la enfermedad.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento con GPPD mejoraba simultáneamente varias características definitorias de la esteatohepatitis asociada al cáncer (MASH), incluyendo la acumulación de grasa, la inflamación, el daño hepático y la fibrosis. Muchas terapias experimentales se centran en un solo aspecto de la esteatohepatitis asociada al síndrome de MASH, como la reducción de la acumulación de grasa en el hígado. Sin embargo, los investigadores reconocen ahora que la enfermedad se desarrolla a través de varios procesos biológicos interconectados, lo que significa que su tratamiento exitoso requiere abordar más de una característica distintiva.

Además de demostrar los efectos terapéuticos del compuesto, el equipo identificó una vía de señalización previamente desconocida a través de la cual la MAP 4 K 4 parece influir en la progresión de la enfermedad. Comprender cómo esta vía contribuye a la enfermedad hepática podría ayudar a los investigadores a identificar objetivos terapéuticos adicionales y a entender mejor por qué la esteatohepatitis asociada al mastocito (MASH) progresa con el tiempo.

Más allá de su eficacia, la terapia experimental demostró un perfil de seguridad prometedor durante las pruebas preclínicas. Antes de poder probar la terapia en humanos, los investigadores están realizando estudios farmacocinéticos para comprender mejor cómo el organismo la absorbe, distribuye y procesa. Estos estudios ayudarán a determinar la dosis más segura y eficaz para futuros ensayos clínicos. También están investigando si el compuesto mejora la enfermedad hepática directamente o si algunos de sus beneficios se deben a la pérdida de peso observada durante el tratamiento. Si esos estudios siguen arrojando resultados prometedores, Joshi cree que la terapia podría ofrecer una opción muy necesaria para los pacientes cuya enfermedad ha progresado más allá de la simple acumulación de grasa, pero que aún no ha alcanzado sus etapas más graves.