Investigadores del Instituto Politécnico Rensselaer (RPI), junto con colaboradores de la Universidad de Sídney y la Universidad de Copenhague, han desarrollado un enfoque que ofrece un camino más claro hacia terapias para el dolor más seguras y no adictivas.
La investigación presenta un enfoque fundamentalmente diferente para el tratamiento del dolor: en lugar de bloquear directamente las señales de dolor o depender de las vías opioides, mejora los controles inhibitorios naturales del sistema nervioso. Este enfoque se centra en GlyT2, un transportador neuronal de glicina. Si bien GlyT2 representa una nueva diana prometedora para los analgésicos, la mayoría de los inhibidores provocan efectos secundarios significativos, en parte debido a la inhibición irreversible a dosis analgésicas.
Para resolver este problema, los investigadores del RPI han sintetizado un nuevo compuesto diseñado para unirse a GlyT2 de forma reversible RPI-GLYT2-82 e identificaron su sitio de unión mediante la determinación de las estructuras de GlyT2 por microscopía crioelectrónica (crio-EM).
En estudios preclínicos, RPI-GLYT2-82 produjo un alivio eficaz del dolor sin deterioro neuromotor, convulsiones ni signos de adicción, incluso a dosis cinco veces superiores a las necesarias para obtener un efecto analgésico.
Las estructuras obtenidas mediante crio-microscopía electrónica también permitieron observar el transportador en cuatro estados conformacionales clave, incluyendo su unión a RPI-GLYT2-82 y al inhibidor ORG25543. Estas estructuras revelaron un sitio de unión alostérico y explicaron cómo los inhibidores de alta afinidad pueden inhibir eficazmente la función de GlyT2, lo que provoca efectos secundarios.
El equipo del RPI desarrolló una serie de inhibidores de GlyT2 de nueva generación basados en el mismo mecanismo reversible y no competitivo. Estos compuestos demostraron una potencia y una cinética de recuperación variables, lo que permite a los investigadores ajustar aún más la intensidad y la duración de la acción de los inhibidores.
Estos hallazgos sientan las bases para la optimización continua de los compuestos dirigidos a GlyT2 con el fin de convertirlos en candidatos a fármacos preclínicos viables y proporcionan un marco para diseñar la próxima generación de compuestos con propiedades farmacológicas mejoradas.
El estudio fue publicado en la revista Nature Communications


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