Un nuevo estudio, publicado hoy en The American Journal of Human Genetics , por un equipo de investigación liderado por la Universidad de Cincinnati se centró en un haplotipo genético común asociado al lupus vinculado a IRF7, un factor de transcripción que desempeña un papel central en la respuesta inmune antiviral.
El IRF7 ayuda a las células a responder a las infecciones virales activando la producción de interferones de tipo I, incluido el interferón alfa (IFN-α). Estas moléculas son componentes esenciales de nuestras defensas antivirales. Sin embargo, la señalización del interferón de tipo I también está fuertemente implicada en el lupus. Muchos pacientes con lupus presentan una actividad de interferón crónicamente elevada, a veces denominada "firma de interferón", y actualmente se utilizan terapias dirigidas a esta vía para tratar la enfermedad. Los nuevos hallazgos ayudan a explicar cómo estas dos observaciones podrían estar relacionadas.
El equipo descubrió que el haplotipo de riesgo de lupus aumenta la inducción de IFN-α dependiente de IRF7. En otras palabras, las personas portadoras de esta configuración genética pueden generar una respuesta de interferón más intensa en las condiciones estudiadas. Esta respuesta intensificada puede mejorar la defensa antiviral; sin embargo, esta misma biología también puede promover una activación inmunitaria excesiva o inapropiada que contribuye al desarrollo del lupus.
Una respuesta inmunitaria antiviral más vigorosa pudo haber sido beneficiosa durante la evolución humana, sobre todo cuando las enfermedades infecciosas representaban una enorme amenaza para la supervivencia. Sin embargo, un sistema inmunitario particularmente sensible o reactivo a las señales virales también puede tener una mayor tendencia a traspasar el límite entre la inmunidad protectora y la autoinmunidad.
Esta idea cambia nuestra perspectiva sobre al menos algunas variantes genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar lupus. Puede que no se trate simplemente de versiones "defectuosas" de genes inmunitarios, sino que representen versiones del sistema inmunitario con un funcionamiento diferente. Podrían conferir una ventaja en un contexto, mientras que en otro aumentan la susceptibilidad a la enfermedad.
Este trabajo también se enmarca en una cuestión más amplia: cómo interactúa el riesgo genético hereditario con la infección viral. Durante años, los investigadores han reconocido una fuerte relación entre el virus de Epstein-Barr (VEB) y el lupus. Casi todas las personas se exponen al VEB a lo largo de su vida, pero solo una pequeña fracción desarrolla lupus. La genética podría ayudar a explicar por qué las consecuencias de una misma exposición viral difieren tan drásticamente de una persona a otra.
En un trabajo previo el equipo de investigación examinó cómo las proteínas virales, incluidas las producidas por el VEB, interactúan con el genoma humano en regiones asociadas con enfermedades autoinmunes. El nuevo estudio IRF7 aborda la relación gen-virus desde otra perspectiva. En lugar de preguntarse cómo interactúa un virus con células genéticamente susceptibles, el equipo se preguntó cómo la variación genética heredada modifica la respuesta antiviral.
El genoma heredado de una persona puede influir en la intensidad de su respuesta inmunitaria ante una infección. A su vez, una infección viral puede activar vías moleculares que ya están influenciadas por la constitución genética de la persona. En algunos individuos, esta interacción podría explicar cómo una respuesta inmunitaria antiviral normal se transforma en una inflamación autoinmune crónica.
El estudio no modifica de inmediato el diagnóstico ni el tratamiento del lupus, y portar este haplotipo genético no implica necesariamente desarrollar la enfermedad. El lupus es el resultado de la combinación de múltiples variantes genéticas, junto con la exposición a factores ambientales y otros factores biológicos.
Sin embargo, la investigación demuestra cómo los científicos pueden ir más allá de la identificación de factores de riesgo genéticos para comprender cómo esas variantes afectan la función inmunitaria. Estudios como este ayudan a sentar las bases para futuras investigaciones sobre qué impulsa las enfermedades y por qué se desarrollan de manera diferente en cada persona.
Ya se han identificado numerosas variantes genéticas asociadas a enfermedades, pero sus efectos biológicos aún no están claros. Al dilucidar las vías moleculares implicadas, estudios como este podrían, en última instancia, orientar el desarrollo de terapias más precisas que ataquen la enfermedad sin comprometer la función inmunitaria normal.
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