La inmunoterapia, ha aumentado la supervivencia de algunos adultos y niños con cáncer. Sin embargo, su éxito ha sido limitado contra muchos tumores sólidos pediátricos, en parte porque las células T pueden sufrir deterioro funcional o agotamiento.
Científicos del St. Jude Children's Research Hospital publicaron en la revista Nature unos resultados que demuestran que el gen ZMYND8 es un regulador clave del agotamiento de las células T CD8 +. Los resultados también mostraron que la eliminación de este gen mejora las respuestas antitumorales y antivirales por sí sola y podría tener un efecto sinérgico con la inmunoterapia.
El sistema inmunitario utiliza linfocitos T CD8 + para atacar las células infectadas por virus o cancerosas. Sin embargo, cuando los linfocitos T CD8 + se exponen durante demasiado tiempo a señales relacionadas con la enfermedad, como las de tumores sólidos o infecciones virales crónicas, pueden sobreestimularse. Esta sobreestimulación provoca que los linfocitos T CD8 + se activen con menor eficacia mediante una señal estimulante de los linfocitos T llamada interleucina-2 (IL-2) . Los linfocitos T entran en un estado de agotamiento con una función limitada, incapaces de detener la progresión del tumor o la infección.
Los investigadores de St. Jude buscaron el vínculo molecular entre la sobreestimulación y el agotamiento para determinar si podían prevenir el agotamiento y mejorar el control inmunológico de estas enfermedades. Encontraron la respuesta en ZMYND8.
La proteína ZMYND8 actúa normalmente como un freno molecular en la expresión de ciertos genes, como el del receptor de IL-2 (Il2ra). El estudio muestra que la infección viral crónica y algunos tipos de cáncer pueden utilizar ZMYND8 para desactivar las señales de activación en las células T CD8 +. La eliminación del gen correspondiente de las células T CD8 + mejoró el control de la infección viral crónica y el melanoma en modelos de ratón en comparación con los controles. Aun así, los investigadores descubrieron que podían mejorar aún más estos resultados.
Dado que la pérdida de ZMYND8 mejoraba la función inmunitaria, los científicos probaron si la eliminación de este gen podría ser compatible con los enfoques de inmunoterapia ya establecidos. Combinaron la eliminación de Zmynd8 en las células T CD8 + con el bloqueo de los puntos de control inmunitarios (fármacos que impiden que el cáncer se oculte del sistema inmunitario) o con IL-2. En ambos casos, observaron un aumento de las células funcionales, una disminución de las células agotadas y una mejora aún mayor en la supervivencia de los ratones que recibieron los tratamientos combinados.
Los resultados sugieren que la inhibición de ZMYND8 podría ser una estrategia para superar el agotamiento de las células T CD8 + y mejorar la inmunoterapia. Para descubrir qué regula el agotamiento de las células T CD8 + , los investigadores utilizaron el cribado CRISPR de células individuales para examinar los efectos de la eliminación de genes implicados en la expresión génica.
Tras identificar este regulador principal, el equipo buscó comprender cómo controlaba el destino de las células T CD8 + . Los investigadores descubrieron que ZMYND8 se une a p300 y suprime su actividad, la cual controla la activación transcripcional del gen del receptor de IL-2. Este hallazgo revela el vínculo molecular entre la sobreestimulación y el agotamiento de las células T CD8 +.
Con un mapa claro de cómo ZMYND8 conduce al agotamiento de las células T CD8 +, los investigadores pueden explorar cómo mejorar aún más la eficacia de la inmunoterapia.
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