El cerebro produce continuamente desechos metabólicos que deben eliminarse para mantener un funcionamiento saludable. El líquido cefalorraquídeo (LCR) desempeña un papel fundamental en este proceso al transportar proteínas como el amiloide-β, la proteína tau fosforilada y la α-sinucleína, que están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos cuando se acumulan de forma anormal. Estos desechos abandonan el cerebro a través de los vasos linfáticos y drenan hacia los ganglios linfáticos del cuello. Sin embargo existía la duda de ,¿Cómo atraviesa el líquido cefalorraquídeo la membrana aracnoidea?
Un equipo de investigación liderado por el Centro de Investigación Vascular del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), junto con colaboradores de Corea, Finlandia y Estados Unidos, ha identificado la puerta de entrada anatómica que faltaba. Los investigadores descubrieron aberturas microscópicas en la membrana aracnoidea, a las que denominaron "fenestraciones aracnoideas", que permiten que el líquido cefalorraquídeo pase directamente a los vasos linfáticos meníngeos. Estos hallazgos revelan la vía más detallada de eliminación de desechos cerebrales hasta la fecha e identifican una ruta de drenaje que se deteriora progresivamente con el envejecimiento, pero que puede restaurarse funcionalmente.
El equipo combinó imágenes tridimensionales de preparaciones completas, ratones transgénicos modificados genéticamente, aclaramiento de tejidos, microscopía electrónica de barrido (MEB), experimentos con marcadores funcionales y estudios comparativos en primates no humanos. Identificaron una red linfática especializada ubicada entre los bulbos olfatorios y la lámina cribiforme, el hueso perforado que separa el cerebro de la cavidad nasal. A diferencia de otras regiones de la membrana aracnoidea, esta área contenía numerosas aberturas microscópicas de aproximadamente 2 a 12 micrómetros de diámetro.
Los marcadores fluorescentes inyectados en el líquido cefalorraquídeo se acumularon alrededor de estas aberturas, cruzaron la barrera aracnoidea, entraron en los vasos linfáticos meníngeos, atravesaron la lámina cribiforme y continuaron a través de los vasos linfáticos de la mucosa nasal antes de drenar en los ganglios linfáticos cervicales. También se identificaron fenestraciones aracnoideas similares en monos cynomolgus, lo que sugiere que esta estructura de drenaje especializada se conserva más allá de los ratones.
Para determinar si estas aberturas eran esenciales para el drenaje del LCR, los investigadores las bloquearon físicamente con microesferas demasiado grandes para atravesarlas. Esto redujo drásticamente el drenaje del líquido cefalorraquídeo hacia los ganglios linfáticos cervicales, lo que proporciona evidencia funcional directa de que las aberturas funcionan como vías de salida cruciales para el LCR. En conjunto, los hallazgos demuestran que los desechos cerebrales siguen una vía linfática definida, en lugar de simplemente difundirse alrededor de los nervios olfatorios antes de ingresar al sistema linfático nasal.
A continuación, los investigadores examinaron cómo cambia este sistema de drenaje con la edad. En comparación con los ratones adultos jóvenes, los ratones de edad avanzada mostraron un deterioro generalizado en toda la vía. Los vasos linfáticos que rodean los bulbos olfatorios se redujeron notablemente, mientras que las fenestraciones aracnoideas disminuyeron de tamaño y número. Las aberturas dentro de la placa cribiforme central también se estrecharon considerablemente, y estos cambios estructurales coincidieron con una marcada reducción en el drenaje del líquido cefalorraquídeo.
En lugar de administrar el tratamiento penetrando las meninges, las membranas que recubren el cerebro, el equipo administró un vector viral adenoasociado que expresaba el factor de crecimiento endotelial vascular C (VEGF-C) a través de la cavidad nasal. El VEGF-C es una molécula de señalización que promueve el crecimiento de los vasos linfáticos. Este método intranasal menos invasivo expandió selectivamente los vasos linfáticos que rodean los bulbos olfatorios y dentro de la mucosa nasal. Si bien no restauró la pérdida de fenestraciones aracnoideas relacionada con la edad ni agrandó las aberturas de la lámina cribiforme, la red linfática expandida restauró el drenaje del líquido cefalorraquídeo en ratones ancianos a niveles comparables a los observados en animales jóvenes.
La alteración en la eliminación del líquido cefalorraquídeo se ha relacionado cada vez más con el envejecimiento y los trastornos neurodegenerativos. Al identificar la vía anatómica por la que el LCR ingresa al sistema linfático y demostrar que esta vía puede restaurarse funcionalmente en ratones envejecidos, el estudio proporciona un nuevo marco para comprender cómo cambia la eliminación de desechos cerebrales durante el envejecimiento.
El estudio se publica en la revista Cell .
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