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domingo, 20 de junio de 2021

Investigan nueva forma de tratar la infección por Clostridium difficile


Publicado en la revista Nature Communications , el estudio del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina de la Universidad de California revela la primera estructura 3D de la toxina B del Clostridium difficile (TcdB) en un complejo con condroitín sulfato proteoglicano 4 (CSPG4), un receptor humano. TcdB que es una de las dos exotoxinas homólogas de C. difficile , que son los principales factores de virulencia responsables de la propagación de las infecciones por C. difficile en humanos.

El estándar actual de atención para la infección por Clostridium difficile implica tratamientos que utilizan antibióticos de amplio espectro, que a menudo conducen a una recurrencia frecuente de la enfermedad. Si bien el bezlotoxumab podría reducir la tasa de recurrencia de CDI en algunos pacientes, los resultados de este y algunos estudios anteriores indican que tiene una potencia más débil contra algunas variantes de TcdB.

Estudios anteriores habían identificado a CSPG4 como un receptor potencial para TcdB, sin embargo, se desconocían la relevancia fisiopatológica y los detalles moleculares. Los resultados de este nuevo estudio revelan un sitio de unión único que involucra a TcdB y CSPG4, y también muestran que los residuos de unión a CSPG4 están altamente conservados en la mayoría de las variantes de TcdB conocidas hasta la fecha.

Los investigadores diseñaron un señuelo que imita a CSPG4 basado en la estructura 3D que observaron, para ver si podrían neutralizar las principales variantes de TcdB. El bezlotoxumab en una variante principal de TcdB de una cepa hipervirulenta (TcdB2) en nuestros estudios. Como receptor celular altamente conservado de TcdB, una molécula señuelo CSPG4 sería difícil de escapar para TcdB, ya que cualquier mutación que interrumpa la unión de la toxina al señuelo también interrumpiría la unión a sus receptores nativos.

El equipo desarrollo una familia de terapias de proteínas recombinantes basadas en estos nuevos hallazgos, así como en un descubrimiento anterior sobre cómo TcdB reconoce otro receptor humano Frizzled (FZD). Actualmente  estan examinando las características terapéuticas de estas nuevas moléculas de antitoxina, y creen que podrían proporcionar protección y neutralización de amplio espectro contra la mayoría de las variantes de TcdB conocidas, mejorando así la terapéutica de anticuerpos existente para la CDI y han presentado una patente. sobre estas moléculas neutralizantes.


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